HEART FAILURE WITH PRESERVED EJECTION FRACTION
(HF-PEF)

I.   PENDAHULUAN
Congestive Heart Failure adalah kumpulan gejala klinik yang muncul akibat gangguan struktural atau fungsional pengisian atau ejeksi ventrikel.  Keluhan sesak  napas dan mudah lelah merupakan manifestasi utama dari gagal jantung. Keadaan tersebut menimbulkan keterbatasan dalam  aktivitas dan munculnya retensi cairan yang berlanjut pada kongesti pulmonal, splanknik serta edema perifer.  Beberapa pasien mengalami gangguan toleransi aktivitas tanpa disertai edema atau edema minimal, sedangkan  lainnya mengeluhkan edema, sesak dan mudah lelah.  Karena tidak semua disertai tanda dan gejala volume overload maka terminologi Heart Failure lebih tepat dibandingkan dengan  Congestive Heart Failure.   Menurut Guideline ESC (European Society of Cardiology) tahun  2016, gagal jantung merupakan suatu sindrom klinik  dengan gejala-gejala khas seperti sesak, pembengkakan pada tungkai, mudah lelah dan  dapat disertai dengan tanda-tanda seperti peningkatan tekanan vena jugular, ronki, edema, yang disebabkan oleh gangguan struktural maupun fungsional  jantung. 
European Society of Cardiology membagi beberapa terminologi gagal jantung menjadi : Gagal jantung berdasarkan waktu kejadian. Kedua, gagal jantung berdasarkan derajat keparahan serta  gagal jantung berdasarkan fraksi ejeksi meliputi : Preserved, Mid-range dan Reduced Ejection Fraction.
Pasien yang tidak pernah menunjukkan gejala-gejala atau tanda-tanda khas gagal jantung sebelumnya tetapi didapatkan penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri, disebut sebagai disfungsi sistolik  asimptomatik.  Gagal jantung sering berulang disebut gagal jantung kronik.  Gagal jantung yang mendapatkan terapi tanpa diikuti perubahan/ perburukan gejala dan tanda gagal jantung setidaknya dalam satu bulan disebut sebagai gagal jantung stabil. Sedangkan pasien dengan gagal jantung kronik stabil yang mengalami perburukan disebut sebagai dekompensasi. Gagal jantung de novo (onset baru) muncul dengan presentasi akut sebagai contoh akibat dari infark miokard akut atau dalam bentuk subakut seperti pada kardiomiopati dilatasi, yang sering memiliki gejala selama beberapa minggu atau bulan sebelum  tegaknya diagnosis.
Gagal jantung dengan fraksi ejeksi ventikel kiri yang normal (LVEF ≥ 50%) disebut sebagai Heart Failure with Preserved Ejection Fraction atau HFpEF, sedangkan gagal jantung dengan nilai LVEF < 40%  disebut sebagai Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF).  Bila fraksi ejeksi ventrikel kiri berada pada angka 40-49% maka digolongkan sebagai Heart Failure with mid-range ejection fraction.  Klasifikasi pasien gagal jantung berdasarkan nilai fraksi ejeksi,  karena adanya perbedaan etiologi, demografik, komorbiditas dan respon terhadap terapi.1,
Dalam menilai derajat keparahan gejala gagal jantung,  pedoman ESC menggunakan klasifikasi fungsional NYHA sebagai acuan, sedangkan pedoman ACCF/AHA memiliki klasifikasi tersendiri terkait progresivitas gagal jantung yang berdasarkan pada perubahan struktural.  Klasifikasi Killip digunakan untuk menilai derajat keparahan pada infark miokard akut.

I.1.       FRAKSI EJEKSI
 Fraksi ejeksi adalah  fraksi dari darah  yang  dipompa keluar dari ventrikel terhadap volume  diastolik akhir.  Adapun formula yang digunakan sebagai berikut :
Fraksi Ejeksi :  Volume sekuncup / volume diastolik akhir
Volume sekuncup  :  Volume diastolik akhir – Volume   sistolik akhir.
Fraksi ejeksi dapat diukur dengan menggunakan  Ekokardiografi, MRI Kardiak,  CT scan jantung, maupun  kateterisasi. Namun dari sekian banyak pemeriksaan tersebut, ekokardiografi merupakan pemeriksaan yang paling sering digunakan.






               


Gambar 1. Metode simpson’s untuk estimasi fraksi ejeksi ventrikel kiri

Gambar 2. Ilustrasi  End – Diastolic Volume, End-Sistolik Volume dan Stroke Volume.
I.2.  KLASIFIKASI GAGAL JANTUNG
Pembagian stadium gagal jantung berdasarkan ACCF/AHA dan  klasifikasi fungsional New York Heart Association (NYHA) memberikan inforrmasi tentang keadaan dan tingkat keparahan suatu gagal jantung.  Kriteria ACCF/AHA menitikberatkan pada progresivitas penyakit, sedangkan NYHA memfokuskan pada gejala dan kemampuan aktivitas penderita.  Klasifikasi ACCF mengenali faktor risiko dan juga adanya abnormalitas struktur jantung yang terkait dengan gagal jantung. Peningkatan stadium sejalan dengan progresifitas penyakit yang makin berat dan berkaitan dengan penurunan angka survival rate dalam  5 tahun.1,2
 
Tabel  1. Klasifikasi gagal jantung berdasarkan nilai fraksi ejeksi (guideline ACCF/AHA).
Klasifikasi EF (%)     Deskripsi

I. HF
(HFrEF) ≤40

Disebut sebagai gagal jantung sistolik.
II. HF-PEF
≥50 Disebut sebagai gagal jantung diastolik

a. HFpEF, borderline 41 to 49 karakteristik  dan pola terapi  identik dengan HF-PEF
b. HFpEF, improve >40 pasien dengan HF-PEF yang sebelumnya memiliki HF-rEF
















Tabel  2. Klasifikasi gagal jantung berdasarkan fraksi ejeksi menurut European Society of
Cardiology 2016.2

Tipe gagal jantung HFrEF HfmrEF HFpEF
Kriteria
1 Gejala dan tanda Gejala dan tanda Gejala dan tanda
2
LVEF < 40% LVEF 40-49% LVEF≥ 50%


1. Peningkatan kadar peptida natriuretik 1. Peningkatan kadar peptida natriuretik struktural (LVH dan atau LAE
3 2. Paling sedikit satu kriteria dibawah : 2. paling sedikit satu kriteria dibawah :
a. Penyakit jantung struktural (LVH dan atau LAE)
b. Disfungsi diastolik a. Penyakit jantung struktural (LVH dan atau LAE)
b. Disfungsi diastolik







Tabel  3. Klasifikasi gagal jantung berdasarkan status fungsional dan abnormalitas struktural
KLASIFIKASI STADIUM ACCF/AHA KLASIFIKASI NYHA

a. Memiliki resiko tinggi HF tanpa gangguan struktural jantung Tidak ada

b. Penyakit Struktural jantung tanpa gejala      I tidak ada batasan aktivitas fisik

c. Penyakit struktural jantung heart      I tidak ada batasan aktivitas fisik
    II batasan ringan aktivitas, nyaman saat beristirahat
   III
Aktifitas fisik terbatas,pada kegiatan seperti biasa
   IV gejala muncul pada keadaan istirahat


d. Gagal jantung refrakter yang membutuhkan intervensi khusus. Gejala saat istirahat

II.  EPIDEMIOLOGI
Lima koma tujuh juta jiwa penduduk Amerika menderita gagal jantung saat ini.  Angka tersebut diperikirakan meningkat menjadi lebih dari 8 juta jiwa dengan peningkatan 46% angka kejadian.   Di Spanyol, angka kejadian gagal jantung meningkat dari 895 per 100.000 penduduk per tahun, dari 2000 hingga 2.126 kasus pada tahun 2007. Dari data tersebut  prevalensi  HFpEF didapatkan lebih tinggi dibandingkan dengan HFrEF.    Studi berbasis populasi melaporkan bahwa kejadian HFpEF  ditemukan lebih banyak  pada wanita  dan usia tua dengan komorbid seperti obesitas, hipertensi, gagal ginjal kronik, penyakit jantung koroner, anemia, hiperlipidemia, serta diabetes, ,   dengan angka  mortalitas maupun morbiditas pasien HFpEF yang lebih dari pasien HFrEF walaupun dalam beberapa studi lainnya  melaporkan mortalitas yang sama. ,  Di sisi lain penelitian metaanalisis  menunjukkan bahwa pasien HFpEF memeliki kemampuan bertahan hidup lebih baik.
Gagal jantung memiliki prognosis yang kurang baik.  Sekitar 50%  pasien meninggal dalam empat tahun setelah diagnosis.  Data dari European Society of  Cardiology melaporkan bahwa angka hospitalisasi dalam 12 bulan mencapai 44 % dengan tingkat mortalitas sebesar  17%. Data ini juga  menegaskan bahwa  kematian tiba- tiba  dan perburukan gagal jantung  menjadi penyebab kematian pada pasien. Meskipun Tingkat mortalitas HFrEF lebih tinggi dibandingkan dengan HFpEF, prognosis dan angka hospitalisasi keduanya tidak jauh berbeda. 

III.  ETIOLOGI
Secara umum penyebab dari gagal jantung adalah sebagai berikut : 2
III.1.  Aritmia
- Takiaritmia
- Bradiaritmia
III.2. Gangguan Pembebanan
- Hipertensi
- Defek pada katup dan otot jantung :
• Kongenital ( defek septum atrium dan ventrikel)
• Didapat (penyakit katup mitral, aorta, pulmonal dan trikuspid)
- Gangguan pada pada endokardium
• Sindrom hipereosinofilik, fibrosis endomiokardial, fibroelastosis endokard
- Gangguan pada perikardium
• Pericarditis konstriktif
• Efusi perikard
- High output  (Anemia berat, tirotoksikosis, kehamilan, penyakit paget)
- Volum overload ( gagal ginjal, overload cairan)
III.3.  Penyakit Jantung Iskemik
- Skar miokard, miokardial stunning, gangguan mikrosirkulasi koroner.
- Kerusakan toksik (alkohol, cocaine, amphetamine, anabolic steroids. Logam berat seperti tembaga,  besi, cobalt. Obat sitostatik ( anthracyclines), immunomodulator (interferons monoclonal antibodi seperti trastuzumab, cetuximab), obat antidepresan, antiaritmik, radiasi)
- Kerusakan yang dimediasi sistem Imun.
- Gangguan metabolik

IV.  PATOFISIOLOGI
Adapun proses patofisiologi yang mendasari HFpEF adalah sebagai berikut :                                     
IV.1.   Disfungsi diastolik ventrikel kiri
Disfungsi diastolik merupakan kondisi patofisiologik yang berkaitan dengan adanya gangguan relaksasi dan penurunan daya regang otot jantung atau kombinasi keduanya yang menyebabkan peningkatan tekanan pengisian. Disfungsi diastolik ventrikel kiri yang muncul tanpa penyakit endokardium maupun perikardium terjadi akibat peningkatan kekakuan otot miokardium.  Terdapat dua kompartemen yang mengatur kondisi tersebut dalam otot jantung yaitu matriks ekstraseluler dan kardiomiosit. Perubahan kekakuan pada salah satu kompartemen akan melibatkan kompartemen lain melalui protein matriseluler.  , ,
IV.1.1.  Matriks Ekstraseluler
  Kekakuan matriks ekstraseluler dipengaruhi oleh kolagen melalui regulasi terhadap jumlah relatif kolagen tipe I dan derajat persilangan kolagen. Mekanisme tersebut  terlibat pada HFpEF. Deposisi kolagen tipe 1 secara berlebihan terjadi akibat ketidakseimbangan antara sintesis yang berlebihan terhadap penurunan degradasi kolagen.  Beberapa langkah dalam sintesis kolagen tipe 1 ditunjukkan sebagai berikut :














Gambar  3 . Tahapan sintesis dan degradasi kolagen tipe 1. PCP, prokolagen tipe 1 karboksil proteinase; PNP, pro-kolagen tipe 1 N terminal proteinase; PICP, PINP, karboksiterminal dan amino-terminal propeptid; MMP, matrix metalloproteinase.

IV.1.2.  Kardiomiosit
Pemeriksaan biopsi endomiokardial pada sepertiga pasien dengan HFpEF, menunjukkan fraksi volume kolagen yang normal.  Temuan ini menunjukkan bahwa selain deposisi kolagen,  kekakuan intrinsik otot  jantung  juga berperan terhadap disfungsi diastolik ventrikel kiri pada kejadian HFpEF. Kekakukan otot jantung ini berkaitan dengan protein sitoskleton berukuran besar  dalam otot jantung yang disebut titin. ,   Pada jantung yang normal, akselerasi ventrikel kiri akan meningkat saat heart rate meningkat sedangkan pada HFpEF, relaksasi ventrikel kiri yang lambat, menyebabkan penurunan stroke volume saat peningkatan  heart rate.
IV.2.  Disfungsi  Sistolik
Left Ventricular Ejection Fraction merupakan parameter yang dipakai dalam mengukur fungsi sistolik.  Parameter tersebut sangat bergantung dengan beban ventrikel kiri dan relatif tidak sensitif  terhadap gangguan fungsi ventrikel kiri yang tersembunyi. Beberapa studi yang dilakukan gagal menunjukkan adanya abnormalitas sistolik, namun beberapa studi lain  melalui evaluasi non-invasif dengan ekokardiografi menemukan bahwa fungsi sistolik ventrikel kiri tidak sepenuhnya normal. Dengan teknik ekokardiografi specle-tracking, komponen deformitas selama fase sistolik yang dapat dinilai. Deformitas tersebut berupa pemendekan bidang longitudinal, penebalan radial, dan pemendekan sumbu circumferential.  Penelitian yang dilakukan oleh Kraigher menunjukkan meningkatnya prevalensi gangguan fungsi longitudinal ventrikel kiri, bahkan pada mereka dengan LVEF > 55%.  Longitudinal Strain yang buruk berkaitan secara signifikan dengan angka NT-proBNP  yang lebih tinggi. 
IV.3.   Atrium Kiri
Gangguan pengosongan atrium kiri sering ditemukan pada HFpEF, yang ditandai dengan ukuran  dan fungsinya yang abnormal.  Pada penelitian CHARM-Preserved study, indeks volum atrium kiri lebih dari 32 ml/m2 pada 71% pasien,  dan pada studi I-PRESERVE dengan menggunakan ekokardiografi, didapatkan 66% pasien memiliki pembesaran atrium kiri. Ukuran atrium kiri sendiri merupakan prediktor pada HFpEF. 










Gambar  4A. Prevalensi remodeling konsentrik dengan menggunakan kriteria  RWT (Relative Wall Thickness) dan LVH. Pada pasien HFpEF, prevalensi LVH sebanyak 29% dan dengan remodeling konsentrik sebanyak 25%.  4B. Prevalensi remodeling  konsentrik dengan menggunakan criteria M/V dan LVH.  Prevalensi  LVH  sebanyak  29%, dan  konsentrik remodeling sebanyak 30%. Sehingga  mayoritas pasien HFpEF memiliki remodeling ventrikel kiri.  4C.  Prevalensi pembesaran  atrium kiri sebanyak 66%. Ukuran atrium kiri menggambarkan tekanan diastolik yang terintegrasi sepanjang waktu.  Data ini menunjukkan bahwa pasien HFpEF mayoritas memiliki peningkatan diastolik.  4D. prevalensi disfungsi diastolik diklasifikasikan berdasarkan derajat 1 hingga 3 dan 69% pasien HFpEF, memiliki disfungsi diastolik.

IV.4.  Gangguan Fungsi Endotel
Komorbiditas membuat disfungsi endotel juga berperan dalam disfungsi kardiomiosit pada HFpEF, remodelling konsentrik ventrikel kiri, hingga disfungsi diastolik secara dominan. Sebaliknya pada HFrEF, cedera kardiomiosit menjadi faktor kunci aktivasi neuroendokrin sistemik, remodeling eksentrik ventrikel kiri dan disfungsi sistolik.





















Gambar  5.  Hubungan komorbiditas pada HFpEF dengan Hipertensi, obesitas, diabetes, penyakit ginjal kronik, penyakit paru obstruktif, anemia, dan defisiensi zat besi.

Hipertensi, obesitas, diabetes, penyakit ginjal kronik, anemia, penyakit paru obstruktif, defisiensi zat besi pada HFpEF, menyebabkan inflamasi mikrovaskuler dan aktivasi endotel.  Efek  terhadap  kardiomiosit terjadi melalui penurunan bioavailabilitas nitric oxide (NO), penurunan cyclic guanosine monophosphate (cGMP), perubahan fosfolirasi titin,  ischemia mikrovaskuler,  remodeling konsentrik ventrikel kiri serta fibrosis endotel. Sedangkan pada HFrEF, cedera langsung terhadap otot jantung seperti pada infark miokard akan menyebabkan nekrosis kardiomiosit, apoptosis sel dan remodeling eksentrik. 21
Aktivasi neuroendokrin ditemukan pada HFrEF maupun HFpEF.  Remodeling  merupakan efek yang dominan pada HFrEF, sehingga pemberian antagonis renin-angiotensin-aldosterone dan adrenergic system,  efektif dalam memperbaiki  survival  pada HFrEF.  Disfungsi endotel kardiovaskuler juga ditemukan pada keduanya.  Namun  disfungsi endotel lebih dominan dalam patofisiologi dan  luaran akhir dari HFpEF.  Tatalaksana terhadap disfungsi endotel bisa menjadi strategi kunci pada HFpEF.
IV. 5.   Kekakuan Ventrikel-Arteri
Hipertensi arterial ditemukan pada usia lanjut dengan HFpEF  dan berkaitan dengan kekakuan ventrikel dan vaskular.   Perfusi koroner ventrikel kiri bergantung  pada tekanan diastolik arteri.  Tujuh puluh persen aliran darah koroner terjadi pada saat periode diastolik.  Ketika jantung memompa darah ke dalam struktur vaskuler yang kaku, maka aliran darah koroner  menjadi semakin bergantung saat periode diastolik. Perubahan  pola perfusi ini menyebabkan jantung menjadi lebih sensitif terhadap perubahan mendadak performa sistolik. Ketika jantung memompa pada sistem arteri yang lebih compliant, bila terdapat oklusi arteri koroner yang mendadak, maka akan dikompensasi  dengan dilatasi moderat ruang  jantung dan penurunan tekanan sistolik. Bila kasus serupa terjadi pada sistem vaskuler yang kaku maka  ruang jantung akan berdilatasi lebih besar dan mengeksaserbasi kondisi iskemia dan penurunan fungsi jantung. Hipertensi pada umumnya akan disertai dengan hipertrofi ventrikel kiri atau remodeling konsentrik otot  jantung.  Dalam sebuah studi observasi terhadap pasien dengan HFpEF, massa rata-rata ventrikel kiri berada diatas nilai standar deviasi yang memenuhi kriteria hipertrofi ventrikel kiri.  Hipertrofi miosit meningkat secara moderat dalam miofibril dan meningkatkan kekakuan pasif dari myosit dalam sel triton-skinned.  Kekakuan pasif ventrikel berkaitan erat dengan kekakuan ruang jantung saat fase diastolik pada penderita HFpEF.  , , 
IV.6. Fungsi Cadangan Kardiovaskuler
 Keluhan pada pasien HFpEF paling sering muncul saat latihan atau olahraga.   Kitzman et al., melaporkan bahwa terdapat gangguan fungsi cadangan diastolik pada pasien HFpEF yang ditandai dengan penurunan  preload ventrikel (end-diastolic volume) saat latihan dibandingkan subjek kontrol, dan disaat yang sama didapatkan peningkatan tekanan pengisian ventrikel yang bermakna, meskipun sampel yang didapatkan dalam jumlah yang kecil  (n = 7) dan sebagian besar subjek  memiliki  gangguan struktural berupa  kardiomiopati hipertrofik yang menyebabkan disfungsi diastolik. Pada suatu studi tissue-doppler didapatkan peningkatan gangguan relaksasi awal (E’ velocity) dengan gangguan cadangan lusitropik.  Dobutamine stimulation test  pada pasien HFpEF,  juga menunjukkan gangguan cadangan lusitropik. Disfungsi diastolik yang diinduksi oleh dobutamine stress test disebabkan oleh kondisi iskemia, peningkatan tekanan darah dan takikardia. Iskemia miokard mengganggu relaksasi ventrikel lebih awal dibandingkan dengan kontraksi sistolik.  Stress induce tachycardia memperberat relaksasi diastolik pada kondisi iskemia melalui peningkatan  kebutuhan oksigen dan penurunan durasi perfusi koroner. Pemendekan waktu diastolik menyebabkan durasi relaksasi lebih pendek dan  hal ini diperberat oleh kondisi hipertrofi dan fibrosis otot jantung yang menyebabkan penurunan kemampuan otot jantung untuk meningkatkan fase relaksasi. 

V.   GEJALA KLINIK
Gagal jantung berkaitan dengan abnormalitas fungsional ventrikel kiri dengan spektrum yang luas, mulai dari ukuran ventrikel dan fraksi ejeksi yang normal hingga pada dilatasi berat ventrikel  serta fraksi ejeksi yang menurun.  Abnormalitas sistolik dan diastolik ditemukan bersama pada beberapa pasien. Fraksi ejeksi merupakan parameter penting dalam klasifikasi gagal jantung karena adanya perbedaan demografik, komorbid, prognosis dan respon terhadap terapi pada tiap pasien serta uji klinik yang umumnya melakukan seleksi pasien berdasarkan fraksi ejeksi.

Tabel  4. Gejala dan tanda khas gagal jantung.
Gejala Tanda
Khas Lebih spesifik
Sesak napas
Orthopnea
Paroxysmal nocturnal dyspnoea
Penurunan kapasitas latihan
Mudah Lelah,
Pembengkakan tungkai
Peningkatan tekanan vena Juguler
Bunyi gallop
Impuls apeks bergeser ke lateral
Kurang Khas Kurang spesifik
Batuk malam hari
Nafsu makan berkurang
Konfusi
Depresi
Palpitasi
Sinkop
Penambahan berat badan  (>2 kg/minggu) Penurunan berat badan  (pada gagal jantung lanjut)
Kaceksia
Murmur jantung
Edem perifer (tungkai, skrotum)
Krepitasi paru
Efusi pleura
Takikardia
Nadi tidak teratur
Takipnea
Pernapasan Cheyne-Stokes
Hepatomegali
Asites
Ekstremitas dingin
Oliguria
Tekanan nadi yang menyempit

VI.   DIAGNOSIS
  Fraksi ejeksi ventrikel kiri yang normal disertai tanda dan gejala gagal jantung, tidak spesifik dan tidak mampu membedakan dengan baik antara gagal jantung dan kondisi klinis lainnya. Untuk meningkatkan spesifitas diagnosis HFpEF, maka diagnosis klinis harus ditunjang dengan pengukuran objektif disfungsi jantung baik dalam keadaan istirahat maupun dalam keadaan latihan. Kriteria yang digunakan adalah sebagai berikut :
• Adanya gejala dan atau tanda-tanda gagal jantung
• Preserved  Ejection Fraction (nilai LVEF ≥50% atau 40-49% untuk HF-mrEF)
• Peningkatan kadar Peptida natriuretik  (BNP 35 pg / mL dan / atau NT-proBNP 125 pg / mL)
• Bukti objektif dari perubahan fungsional dan struktural jantung lainnya yang mendasari gagal jantung
VI.1.   B-Type natriuretic peptide (BNP)
Peptida natriuretik terdiri atas 3 kelompok besar yaitu ANP (Atrial Natriuretic Peptide, BNP (Brain Natriuretic Peptid) dan CNP (C-Natriuretic Peptid).  Ketiganya dalam bentuk prohormon yang selanjutnya dipecah menjadi  N-terminal peptide dan C-terminal peptide yang merupakan bentuk aktif.  Atrial Natriuretic Peptide dihasilkan oleh sel atrium, sedangkan BNP dihasilkan oleh otot ventrikel, dan dalam jumlah kecil oleh atrium. Sintesis dan sekresi keduanya distimulasi oleh peningkatan stress dinding otot jantung selama peningkatan tekanan dan volume dalam ruang atrium/ventrikel. Ikatan dengan reseptor NPA (Natriuretic Peptide Receptor) menyebabkan diuresis, natriuresis, vasodilatasi dan inhibisi terhadap RAA sistem. Oleh karna gejala dan tanda gagal jantung seringkali tidak spesifik terutama pada usia tua juga pada pasien obesitas dengan gejala respiratorik, maka penelitian l0 tahun terakhir menunjukkan bahwa kadar Natriuretic Peptide yang tinggi sangat erat kaitannya dengan status fungsional New York Heart Association (NYHA).  Aksi fisiologis utama dari peptida natriuretik adalah untuk menurunkan tekanan arteri dengan cara menurunkan volume plasma dan tahanan vaskuler sistemik. ,
Parameter lain yang dapat digunakan adalah NT ProB-type Natriuretic peptide (NT-proBNP), secara biologis merupakan bentuk inaktif setelah pemecahan proBNP menjadi bentuk hormon BNP aktif.  BNP dan NT-proBNP saling berkaitan satu sama lain.  Namun bersihan NT-proBNP secara khusus melalui ginjal, sementara hormon BNP juga dibersihkan melalui hati, sehingga membuat perbedaan waktu paru dari kedua hormon tersebut. ,















Gambar 6. Susunan asam amino A-natriuretic peptid, B-natriuretic peptid, dan C-natriuretic peptid.23

Peptida natriuretik meningkat secara moderat pada pasien dengan HFpEF  dan kadarnya turun mendekati normal saat bebas gejala. Hal ini terjadi karena peptida natriuretik dilepaskan dan diproduksi sebagai respon stress terhadap otot jantung. HFpEF ditandai dengan otot jantung yang mengalami hipertrofi dengan rongga ventrikel kiri yang mengecil.  abnormalitas struktural tersebut sendiri tidak menyebabkan peningkatan beban diastolik akhir, sebagaimana ditujukkan pada gambar berikut :


Gambar 7.  Hukum Laplace

VI.1.1.  Brain Natriuretic Peptide Dalam Diagnosis CHF
Penelitian yang dilakukan oleh  Davis melalui pengukuran kadar ANP dan BNP pada 52 pasien dengan sesak napas akut mendapatkan kadar BNP plasma lebih akurat dalam merefleksikan diagnosis akhir dibandingkan dengan fraksi ejeksi dan ANP.  Dalam penelitian lain disebutkan bahwa pasien yang terdiagnosis CHF memiliki kadar BNP rata-rata sebesar  1076±138 pg/mL,  sedangkan pada kelompok non-CHF memiliki kadar BNP sebesar 38±4 pg/mL. Nilai cut point  BNP sebesar 80 pg/mL sangat sensitif dan spesifik dalam  mendiagnosis CHF dengan nilai prediksi negatif BNP dibawah 80 pg/mL sebesar 98%. ,
Pro-Brain Natriuretic Peptide merupakan prekursor yang terdiri atas 108 asam amino. Oleh enzim protease diubah menjadi BNP (bentuk aktif) yang terdiri atas 32 asam amino, lalu BNP ini akan berubah menjadi bentuk inaktif yaitu NT-pro BNP. N-terminal proBNP memiliki waktu paruh lebih lama dibandingkan dengan BNP dan tidak dipengaruhi oleh pemberian BNP eksogen seperti Nesiritid.  N-terminal pro BNP bergantung pada eliminasi ginjal dengan waktu paruh sekitar 2 jam dibandingkan dengan waktu paruh BNP 22 menit. Dalam diagnosis CHF,  NT-pro BNP memiliki sensitivitas sebesar 99%, spesifitas 85% dan nilai prediksi negatif 99%.
VI.2. Ekokardiografi
Fraksi ejeksi ventrikel kiri yang normal tidak identik dengan fungsi sistolik yang normal.  Fraksi ejeksi ventrikel kiri merupakan pengukuran secara keseluruhan, oleh karena itu kemampuan dalam mewakili disfungsi sistolik dapat diimplementasikan jika derajat disfungsi kontraktil otot jantung dipertimbangkan.  Otot ventrikel kiri memiliki arsitektur berlapis dimana unit fungsional saling terkait satu sama lain bukan sebagai unit terpisah. Sehingga gangguan fungsi kontraktil pada satu lapisan akan dikompensasi dengan peningkatan fungsi unit lainnya, sehingga tetap mempertahankan  LVEF dalam batas normal. Pengenalan konsep mendasar ini, menjadi alasan  mengapa klasifikasi gagal jantung systolik dan diastolik mulai ditinggalkan dan diubah menjadi Klasifikasi HFpEF dan HFrEF. Meskipun nomenklatur tersebut hanya memaparkan abnormalitas fungsional otot jantung secara keseluruhan.  Studi terbaru yang memfokuskan pada mekanik otot jantung menunjukkan pola spesifik abnormalitas tersebut dalam tiga kelompok besar yaitu : (1) HF dengan disfungsi logitudinal,  (2) HF dengan disfungsi transmural (longitudinal, radial, dan circumferential), dan (3) HF dengan disfungsi predominan circumferential.


Gambar 8. Disfungsi kardiak dengan penurunan fungsi longitudinal ventrikel kiri


. 









Gambar  9. Speckle-tracking echocardiography pada pasien dengan  gagal jantung.


















Gambar  10. Kriteria Echo doppler untuk klasifikasi fungsi diastolik










































Gambar  11. Alur diagnosis gagal jantung.2


VII. TATALAKSANA  HFpEF
             Data dari studi acak terhadap HFpEF sangat kurang, meskipun beberapa penelitian skala besar telah dilakukan.  Kekurangan data penelitian pada HFpEF diakibatkan oleh keterbatasan data epidemiologi,  akurasi diagnosis,  dan kesulitan dalam mendaftarkan pasien HF-pEF yang pada umumnya usia tua dan memiliki banyak komorbiditas sehingga dikeluarkan dari uji coba penelitian.  Pedoman tatalaksana gagal jantung dari guideline ESC mengakui kurangnya bukti dalam tatalaksana HFpEF. Penggunaan diuretik untuk mengurangi sesak napas dan edema merupakan satu-satunya yang direkomendasikan.  Menurut beberapa ahli, fokus tatalaksana ditujukan pada kondisi yang mendasari seperti hipertensi,  iskemia miokard, pengendalian denyut jantung serta pengembalian ke irama sinus.  Berikut beberapa obat yang bisa digunakan dalam tatalaksana HFpEF.
VII.1 Beta-Bloker dan Calcium-Channel Bloker
Nebivolol merupakan beta-1-selective blocker dengan kemampuan vasodilatasi yang dengan cara modulasi nitrit oxida. Efek ini memperbaiki tolerabilitas pada pasien usia tua dengan gagal jantung yang memiliki cadangan vasodilator endotel yang terbatas.  Terdapat bukti bahwa  nebivolol bermanfaat pada pasien dengan disfungsi diastolik. SENIORS study (Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and  Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) menunjukkan bahwa tatalaksana pasien usia tua dengan gagal jantung dengan nebivolol menurunkan risiko mortalitas dan insidens rawat inap dibandingkan dengan placebo. Manfaat tersebut didapatkan setelah 6 bulan terapi, dan penurunan resiko tersebut berlanjut dengan durasi terapi yang lebih lama. Obat tersebut mampu ditoleransi oleh pasien dan mayoritas diantara mereka mampu mencapai dosis maintenans 10 mg sekali sehari setelah titrasi bertahap. Didapatkan penurunan sebesar 14% dalam hal penyebab mortalitas pada pasien jantung. Manfaat serupa didapatkan  pada  pasien dengan pada LVEF> 35%. Namun, cut-off dari LVEF yang dipakai adalah 35%. Oleh karena itu tidak ada hasil yang betul-betul bermakna yang dapat diperoleh dari penelitian ini. Terkait dengan pemberian nebivolol jangka panjang terhadap perbaikan gejala klinis, kapasitas olahraga, dan fungsi ventrikel kiri dengan disfungsi diastolik, Nebivolol tidak memberikan dampak terhadap tanda dan gejala  HFpEF. ,
VII.2.   Ivabradine
Guideline telah merekomendasikan alternatif terapi terhadap gagal jantung dengan penurunan fraksi ejeksi  dengan pemberian ivabradine. Ivabradine merupakan inhibitor selektif  terhadap  “funny” (If) channel yang dapat menurunkan heart rate, memiliki kemampuan inotropik negatif sehingga menurunkan morbiditas dan mortalitas pasien dengan gagal jantung sistolik. Pada stadium awal HFpEF masalah utama yang muncul adalah gangguan relaksasi sebelum adanya  gangguan komplians dan peningkatan tekanan pengisian ventrikel. Peningkatan Heart rate saat latihan disertai dengan penurunan waktu pengisian ventrikel, lalu diikuti oleh peningkatan tekanan pengisian, pada akhirnya akan menyebabkan intoleransi aktivitas.  Terapi yang mampu memperpanjang masa pengisian akan mengurangi tekanan pengisian sehingga sesak akan berkurang. Meskipun fungsi tersebut dapat diperoleh dari beta blocker,  namun mempunyai efek yang tidak menguntungkan yaitu efek kronotropik negatif. Sehingga Ivabradine dipersepsikan memiliki potensi yang sama tanpa memiliki efek yang tidak menguntungkan tersebut. Dalam sebuah penelitian disebutkan bahwa Ivabradine dapat menurunkan exercise intolerance pada pasien dengan HFpEF. Namun demikian, penelitian EDIFY study (prEserveD left ventricular ejection Fraction with ivabradine studY melaporkan bahwa efek penurunan heart rate tidak memperbaiki outcome. 
VII.3.  Digitalis
Digoxin dipertimbangkan dalam tatalaksanan HFrEF oleh karena efek inotropiknya.  Digoksin juga memiliki efek terhadap fungsi baroreseptor dan penurunan aksi simpatis serta stimulasi neurohormonal yang mendukung potensinya pada HFpEF.   Ahmed et al. melakukan penelitian selama 2 tahun  follow up mendapatkan penurunan kematian dan hospitalisasi,  namun setelah melewati rerata 37 bulan follow up, tidak didapatkan perbedaan. Sehingga mereka menyimpulkan bahwa digoksin tidak memiliki efek terhadap mortalitas dan hospitalisasi gagal jantung. 
VII.4.   ACE-INHIBITOR dan ARB
Penelitian Perindopril for Elderly People with Chronic Heart Failure yang melibatkan 850 pasien dengan preserved LVEF (LVEF > 40%), dengan bukti ekokardiografi yang menunjukkan adanya disfungsi diastolik.   Tidak terdapat penurunan signifikan setelah follow-up rata-rata 26.2 bulan, terhadap semua penyebab mortalitas atau perawatan pasien dengan gagal jantung pada kelompok perindopril.
Penelitian Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity dengan 3023 pasien gagal jantung dan preserved LVEF (LVEF ≥ 40%) mendapatkan hasil yang tidak signifikan terhadap kematian kardiovaskuler sebagai luaran utama. Namun didapatkan penurunan signifikan hospitalisasi pada kelompok Candesartan. Sedangkan Irbesartan in HF with Preserved Systolic Function trial dengan jumlah pasien lansia 4128 dengan preserved LVEF (LVEF≥45%), juga tidak didapatkan penurunan signifikan dalam luaran utama.


Tabel  5. Beberapa penelitian efek obat terhadap HF-pEF. 

VII. 5. Diuretik
Diuretik berperan dalam mengontrol gejala-gejala overload pada pasien dengan HFpEF.  Dengan menurunkan kongesti, ventrikel akan lebih komplians terhadap hubungan tekanan–volume.24  Namun diuretik tidak bermanfaat pada pasien tanpa disertai bukti klinis volume overload,  oleh karena penggunaan diuretik beresiko terhadap pasien euvolemik.  Data terkait penggunaan diuretik pada pasien HFpEF masih sedikit.  Pada penelitian retrospective ALLHAT Trial,  diuretik thiazide mampu menurunkan insidens HFpEF pada pasien hipertensi dibandingkan dengan lisinopril, amlodipin, dan doxazosin.  Sedangkan pada Hongkong Diastolic Heart Failure Study, pasien HFpEF secara acak diberikan diuretik tunggal sedangkan yang lainnya diberikan diuretik dan  irbesartan atau ramipril. Skor kualitas hidup meningkat pada semua kelompok. sehingga peneliti menyimpulkan bahwa diuretik memperbaiki gejala pada  HFpEF.
VII.6.  Antagonis Aldosterone
Sistem renin–angiotensin–aldosterone (RAAS) merupakan target potensial dalam tatalaksana  HFpEF berdasarkan bukti klinis manfaat pada HFrEF.  Penghambatan aldosterone sebagai  target tatalaksana HFpEF, oleh karena peran aldosterone yang berkaitan dengan retensi cairan dan fibrosis ventrikel. Terdapat dua penelitian terhadap peran antagonis aldosteron pada HFpEF: Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure (ALDO-DHF) dan Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist (TOPCAT). Penelitian ALDO-DHF gagal mendapatkan perbaikan fungsional meskipun fungsi diastolik mengalami perbaikan pada pemeriksaan ekokardiografi. 
Penelitian TOPCAT dengan jumlah sampel lebih besar, dan melalui studi acak dilakukan untuk meneliti efek antagonis aldosterone terhadap luaran klinis HFpEF. Pada penelitian itu, pasien gagal jantung simptomatik dengan LVEF lebih atau sama dengan 45%, mereka dengan riwayat menjalani rawat inap sebelumnya dengan gagal jantung maupun mereka dengan peningkatan kadar peptida natriuretik, secara acak mendapatkan spironolactone atau plasebo. Sebanyak 3445 pasien dengan usia rerata 68 tahun, dan 50% perempuan.  Setelah follow-up rata-rata 39 bulan, tidak didapatkan perbedaan signifikan dalam primary endpoint berupa kematian dengan penyebab kardiovaskuler, maupun henti jantung. Meskipun didapatkan insidens kejadian rawat inap lebih rendah pada kelompok spironolactone. 
VII.7.  Statin
Studi observasi terhadap 137 penderita HFpEF yang dilakukan oleh Fukuta dan kawan-kawan mendapatkan hasil bahwa setelah follow up rata-rata selama  21 bulan, statin dihubungkan dengan angka kematian yang lebih rendah secara signifikan. Sedangkan  Angiotensin Converting Inhibitors (ACEI), ARB, β-blockers, dan calcium channel blocker tidak menunjukkan perbaikan survival.   Akan tetapi  penelitian yang dilakukan oleh GISSI-HF Trial (Efek dari rosuvastatin pada pasien dengan gagal jantung kronik) yang melakukan uji efek rosuvastatin terhadap mortalitas dan kematian pasien rawat inap akibat penyakit kardiovaskuler pada pasien CHF, menunjukkan bahwa tidak didapatkan manfaat terapi terhadap subgrup dengan preserved EF.

VII.8. TERAPI NON-FARMAKOLOGIS
VII.8.1. Revaskularisasi
Iskemia miokard akut menyebabkan gangguan akut fungsi sistolik maupun diastolik,   serta menyebabkan cadangan abnormal kardiovaskuler saat stress  sehingga revaskularisasi dapat bermanfaat bagi pasien HFpEF. Akan tetapi, data retrospektif menunjukkan bahwa episode udem paru akut tetap berulang meskipun telah dilakukan intervensi koroner.   Data prospektif terkait HFpEF masih sangat kurang, sementara disaat yang sama. Penelitian terbaru yang dilakukan oleh Heart Failure Revasculartization Trial (HEART) Trial menyimpulkan kurangnya manfaat revaskularisasi  pada  pasien  dengan HFrEF (EF≤35%) and dan miokard yang masih viable. 
VII.8.2. Kapasitas latihan
Kapasitas latihan mengalami penurunan pada HFpEF seperti pada HFrEF. Program latihan mampu meningkatkan kapasitas aerobik dan status fungsional pada pasien HFrEF.  Dan mampu memperbaiki abnormalitas disfungsi endotel pada HFpEF.  Masih sedikit data  publikasi mengenai peranan program latihan pada HFpEF.  Data menunjukkan bahwa atlit memiliki komplians diastolik ventrikel yang jauh lebih baik dibanding individu sehat pada umumnya.   Namun sebaliknya,  penelitian Prasad dan kawan kawan melalui studi cross-sectional  menemukan bahwa latihan ketahanan terhadap beberapa pasien usia lanjut lebih dini,  tidak mampu mencegah penurunan kemampuan relaksasi diastolik akibat faktor usia.  Studi intervensi jangka pendek melaporkan hasil yang berbeda-beda terhadap efek latihan kapasitas pada fungsi diastolik. 

VII.9. Penelitian Obat-Obat Baru
Bukti klinis yang sudah dipublikasikan menunjukkan kegagalan dengan terapi konvensional dengan menggunakan terapi HFrEF. Terapi terkini difokuskan terhadap target terapeutik baru pada HFpEF. Ketertarikan terhadap Phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE5I)  yang memiliki aksi pleotropik mulai diujicobakan. Phosphodiesterase-5 inhibitors (PDE5I)  mampu menekan stimulasi adrenergik,  menurunkan kekakuan ventrikel-vaskular  dan remodeling ventrikel kiri,   meningkatkan fungsi endotel, dan menurunkan tahanan vaskuler pulmonal. ,  Dalam suatu studi tunggal didapatkan manfaat PDE5I pada pasien dengan HFrEF terutama dengan hipertensi pulmonal dan juga memberikan dampak positif pada mereka dengan hipertensi pulmonal disertai HFpEF. namun dalam penelitian terbaru pada studi RELAX (Evaluating the Effectiveness of Sildenafil at Improving Health Outcomes and Exercise Ability in People With Diastolic Heart Failure) menunjukkan efek netral, tidak menunjukkan adanya perbaikan terhadap kapasitas fungsional (perubahan VO2 puncak setelah 24 jam terapi).

VIII. RINGKASAN
HFpEF menjadi sesuatu yang menantang dalam hal diagnosis dan tatalaksana, adanya mekanisme yang tidak jelas dan konsisten diantara beberapa pasien yang didiagnosa HFpEF, variasi komorbiditas dan daftar panjang terapi yang telah gagal pada uji coba membuat HFpEF menjadi kebutuhan medis yang belum terpenuhi dan masih membutuhkan penelitian lebih lanjut.